Pourquoi dire plusieurs fois "on a amélioré" "on a + d'efficacité".... et en même temps dire "on pige pas 5'UTR et 3'UTR"... c'est très très prétentieux !!!
C'est les mêmes qui disaient il y a 15 ans que l'ADN non codant est de l'ADN poubelle.... juste par ce qu'on veut pas accepter qu'on a pas compris.
Etant ingénieur en télécom. Je reconnais ici beaucoup de similitudes avec les protocoles informatiques. Les AAAAA... A la fin c'est comme le TTL des paquets IP, à chaque routeur on diminue le nombre. Sans ce mécanisme on tourne l'infini et ce serait le meilleure moyen de créer des cellules cancereuses... des tumeurs qui se répliquent à l'infini... donc j'espère qu'il y a vraiment un savant calcul et pas une estimation au doigt mouillé.... mais rien ne le prouve.
Dire qu'on a fait mieux en modifiant les codons je trouve ça très très dangereux. Car si justement il y a 64 possibilités de code pour 21 protéine/acide aminé.. c'est qu'il y une raison. Tout le reste est tellement bien conçu que c'est pas au hasard. (c'est la même logique stupide que de parler d'ADN poubelle quand on comprends pas).
Or, en télécom,. On ne fait pas toujours passer le signal en "bande de base". Soit en direct. Mais on l'encode, on le module pour des raison électrique, pour des raisons de synchronisation d'horloge. On a des code comme le NRZ (Non Return to Zero) ou le code manchester. Bref... on a besoin de toutes ces possibilités redondantes offertes par les synonymes pour garantir qu'on puisse transmettre le signal dans de bonnes conditions et sur des plus grandes distances.
J'ai l'impression que les généticiens ne connaissent pas les pratiquent en télécom et devraient s'en inspirer.... Il est connu que partout dans la nature la proportion dorée est présente. On la retrouve naturellement dans l'ADN sous forme des dimension de la double spirale, mais aussi de la proportion des base ACGT. Après avoir imaginé ceci. J'ai vu une vidéo de Montagnier qui allait dans ce sens. Donc j'étais content d'avoir la confirmation d'un généticien.
Dans l'ARN il est fort probable que justement les synonymes sont utilisés. Pour équilibrer les bases sur des critères de correction d'erreur. Ça du sens en télécom.
D'ailleurs le "footer qui est hyper important mais dont on ne sais pas à quoi ça sert"..... pff... il suffit de regarder en télécom. C'est le CRC. Le code correcteur d'erreur. Piquer celui d'un autre va juste faire qu'on ne peut plus détecter et corriger les erreurs. Donc le paquet va être instable ou rejeté.
Donc c'est très intéressant. Mais là je vois encore plein de pratiques dignes de l'apprenti sorcier !! ça fait un peu peur.
Pour revoir le détail, retournons à l'article de base source de cette conférence...
https://renaudguerin.net/posts/explorons-le-code-source-du-vaccin-biontech-pfizer-sars-cov-2/

Bien qu'il soit largement reconnu que l'ARN est intrinsèquement structuré, l'interaction entre la structure secondaire locale et globale de l'ARNm (en particulier dans la région codante) et l'expression globale des protéines n'a pas été explorée en profondeur. Notre travail utilise deux approches pour démêler les rôles régulateurs de la séquence primaire et de la structure secondaire de l'ARNm : la substitution globale avec des nucléotides modifiés et la conception de séquence computationnelle. En adaptant des données cinétiques d'expression détaillées à des modèles mathématiques, nous montrons que la structure secondaire peut augmenter la demi-vie de l'ARNm indépendamment de l'utilisation des codons. Ces résultats ont des implications importantes à la fois pour la régulation translationnelle des ARNm endogènes et pour le domaine émergent de la thérapeutique des ARNm.

Résumé

Les ARN messagers (ARNm) codent des informations à la fois dans leur séquence primaire et dans leur structure d'ordre supérieur. Les contributions indépendantes de facteurs tels que l'utilisation des codons et la structure secondaire à la régulation de l'expression des protéines sont difficiles à établir car elles sont souvent fortement corrélées dans les séquences endogènes. Ici, nous avons utilisé deux approches, l'inclusion globale de nucléotides modifiés et la conception de séquences rationnelles de constructions délivrées de manière exogène, pour comprendre le rôle de la structure secondaire de l'ARNm indépendamment de l'utilisation des codons. De manière inattendue, les ARNm hautement exprimés contiennent une séquence codante (CDS) hautement structurée. Les nucléotides modifiés qui stabilisent la structure secondaire de l'ARNm permettent une expression élevée pour une grande variété de séquences primaires. En utilisant un ensemble d'ARNm eGFP dont l'utilisation des codons et la structure de la CDS ont été modifiées de manière indépendante, nous avons découvert que la structure de la CDS régule l'expression des protéines par le biais de changements dans la demi-vie fonctionnelle de l'ARNm (c'est-à-dire l'ARNm activement traduit). Ce travail met en évidence un rôle sous-estimé de la structure secondaire de l'ARNm dans la régulation de la stabilité de l'ARNm.

Les gènes des mammifères sont très hétérogènes en ce qui concerne la composition de leurs nucléotides, mais les conséquences fonctionnelles de cette hétérogénéité ne sont pas claires. Dans les études précédentes, de faibles corrélations positives ou négatives ont été trouvées entre la teneur en guanine et cytosine (GC) du site silencieux et l'expression des gènes de mammifères. Cependant, les études précédentes n'ont pas tenu compte des différences dans le contexte génomique des gènes, ce qui pourrait potentiellement obscurcir toute corrélation entre la teneur en GC et l'expression. Dans le présent travail, nous avons directement comparé l'expression de gènes riches en GC et de gènes pauvres en GC placés dans le contexte de promoteurs identiques et de séquences UTR. Nous avons effectué des transfections transitoires et stables de cellules de mammifères avec des versions riches en GC et pauvres en GC des gènes Hsp70, de la protéine fluorescente verte et de l'IL2. Les gènes riches en GC ont été exprimés de plusieurs fois à plus de 100 fois plus efficacement que leurs homologues pauvres en GC. Cet effet n'est pas dû à des taux de traduction différents de l'ARNm riche en GC et de l'ARNm pauvre en GC. Au contraire, l'expression efficace des gènes riches en GC résulte de l'augmentation de leurs niveaux d'ARNm en état d'équilibre. Les taux de dégradation de l'ARNm n'étaient pas corrélés avec la teneur en GC, ce qui suggère qu'une transcription ou un traitement de l'ARNm efficace est responsable de la forte expression des gènes riches en GC. Nous concluons que la teneur en GC à site silencieux est corrélée avec l'efficacité de l'expression des gènes dans les cellules de mammifères.

La pseudouridine (notée ψ) est un ribonucléoside dérivé de l'uridine. On la trouve dans certains ARN non-codants, comme les ARN de transfert ou les ARN ribosomiques. La pseudouridine n'est pas incorporée lors du processus de transcription, mais résulte d'une modification post-transcriptionnelle de certains résidus d'uridine. C'est la modification de base la plus fréquente dans l'ARN, elle est retrouvée chez l'ensemble des organismes vivants.

Contexte

L'infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) et la maladie coronavirale 2019 (Covid-19) qui en résulte ont touché des dizaines de millions de personnes dans le cadre d'une pandémie mondiale. Des vaccins sûrs et efficaces sont nécessaires de toute urgence.

Méthodes

Dans le cadre d'un essai d'efficacité pivotant multinational en cours, contrôlé par placebo et en aveugle, nous avons assigné au hasard des personnes âgées de 16 ans ou plus dans un rapport de 1:1 à recevoir deux doses, à 21 jours d'intervalle, soit de placebo, soit du vaccin candidat BNT162b2 (30 μg par dose). Le BNT162b2 est un vaccin lipidique à base d'ARN modifié par des nucléosides et formulé sous forme de nanoparticules, qui code pour une protéine de pointe pleine longueur du SRAS-CoV-2 stabilisée par préfusion et ancrée dans la membrane. Les principaux critères d'évaluation étaient l'efficacité du vaccin contre le Covid-19 confirmé en laboratoire et l'innocuité.

Résultats

Au total, 43 548 participants ont été soumis à une randomisation, dont 43 448 ont reçu des injections : 21.720 avec du BNT162b2 et 21.728 avec un placebo. Il y a eu 8 cas de Covid-19 avec apparition au moins 7 jours après la deuxième dose parmi les participants assignés à recevoir le BNT162b2 et 162 cas parmi ceux assignés au placebo ; le BNT162b2 était efficace à 95% pour prévenir le Covid-19 (intervalle crédible à 95%, 90,3 à 97,6). Une efficacité similaire du vaccin (généralement de 90 à 100 %) a été observée dans les sous-groupes définis par l'âge, le sexe, la race, l'origine ethnique, l'indice de masse corporelle de base et la présence d'affections coexistantes. Parmi les 10 cas de Covid-19 grave avec apparition après la première dose, 9 sont survenus chez des receveurs de placebo et 1 chez un receveur de BNT162b2. Le profil de sécurité du BNT162b2 était caractérisé par une douleur de courte durée, légère à modérée, au point d'injection, de la fatigue et des maux de tête. L'incidence des effets indésirables graves était faible et similaire dans les groupes vaccin et placebo.

Conclusions

Un régime de deux doses de BNT162b2 a conféré une protection de 95% contre Covid-19 chez les personnes de 16 ans ou plus. La sécurité sur une période médiane de 2 mois était similaire à celle des autres vaccins viraux. (Financé par BioNTech et Pfizer ; numéro ClinicalTrials.gov, NCT04368728. s'ouvre dans un nouvel onglet).

Entre le 27 juillet 2020 et le 14 novembre 2020, un total de 44 820 personnes ont été dépistées et 43 548 personnes âgées de 16 ans ou plus ont été randomisées dans 152 sites dans le monde entier (États-Unis, 130 sites ; Argentine, 1 ; Brésil, 2 ; Afrique du Sud, 4 ; Allemagne, 6 ; et Turquie, 9) dans la partie phase 2/3 de l'essai. Au total, 43 448 participants ont reçu des injections : 21 720 ont reçu du BNT162b2 et 21 728 un placebo (figure 1). À la date limite de réception des données, le 9 octobre, un total de 37 706 participants disposaient d'une médiane d'au moins 2 mois de données de sécurité après la deuxième dose et ont contribué à l'ensemble principal de données de sécurité. Parmi ces 37 706 participants, 49% étaient des femmes, 83% étaient de race blanche, 9% étaient noirs ou afro-américains, 28% étaient hispaniques ou latinos, 35% étaient obèses (indice de masse corporelle [le poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres] d'au moins 30,0), et 21% avaient au moins une maladie coexistante. L'âge médian était de 52 ans, et 42 % des participants avaient plus de 55 ans (tableau 1 et tableau S2).

L'excrétion prolongée de l'ARN du SRAS-CoV-2 et la récurrence des tests PCR positifs ont été largement signalées chez les patients après leur rétablissement, mais ces patients sont le plus souvent non infectieux1-14. Nous avons étudié ici la possibilité que les ARN du CoV-2 du SRAS puissent être retranscrits et intégrés dans le génome humain et que la transcription des séquences intégrées puisse expliquer les tests PCR positifs. À l'appui de cette hypothèse, nous avons trouvé des transcriptions chimériques constituées de séquences virales fusionnées à des séquences cellulaires dans des ensembles de données publiées de cellules cultivées infectées par le CoV-2 du SRAS et de cellules primaires de patients, ce qui correspond à la transcription de séquences virales intégrées dans le génome. Pour corroborer expérimentalement la possibilité de rétro-intégration virale, nous décrivons les preuves que les ARN du SRAS-CoV-2 peuvent être transcrits de manière inverse dans les cellules humaines par la transcriptase inverse (RT) des éléments LINE-1 ou par la RT du VIH-1, et que ces séquences d'ADN peuvent être intégrées dans le génome cellulaire et être ensuite transcrites. L'expression endogène de la LIGNE-1 humaine a été induite lors de l'infection par le SRAS-CoV-2 ou par l'exposition à des cytokines dans des cellules en culture, ce qui suggère un mécanisme moléculaire de rétro-intégration du SRAS-CoV-2 chez les patients. Cette nouvelle caractéristique de l'infection par le CoV-2 du SRAS pourrait expliquer pourquoi les patients peuvent continuer à produire de l'ARN viral après leur rétablissement et suggère un nouvel aspect de la réplication du virus à ARN.
Déclaration d'intérêts concurrents

Les auteurs n'ont déclaré aucun intérêt concurrent.