Bien qu'il soit largement reconnu que l'ARN est intrinsèquement structuré, l'interaction entre la structure secondaire locale et globale de l'ARNm (en particulier dans la région codante) et l'expression globale des protéines n'a pas été explorée en profondeur. Notre travail utilise deux approches pour démêler les rôles régulateurs de la séquence primaire et de la structure secondaire de l'ARNm : la substitution globale avec des nucléotides modifiés et la conception de séquence computationnelle. En adaptant des données cinétiques d'expression détaillées à des modèles mathématiques, nous montrons que la structure secondaire peut augmenter la demi-vie de l'ARNm indépendamment de l'utilisation des codons. Ces résultats ont des implications importantes à la fois pour la régulation translationnelle des ARNm endogènes et pour le domaine émergent de la thérapeutique des ARNm.

Résumé

Les ARN messagers (ARNm) codent des informations à la fois dans leur séquence primaire et dans leur structure d'ordre supérieur. Les contributions indépendantes de facteurs tels que l'utilisation des codons et la structure secondaire à la régulation de l'expression des protéines sont difficiles à établir car elles sont souvent fortement corrélées dans les séquences endogènes. Ici, nous avons utilisé deux approches, l'inclusion globale de nucléotides modifiés et la conception de séquences rationnelles de constructions délivrées de manière exogène, pour comprendre le rôle de la structure secondaire de l'ARNm indépendamment de l'utilisation des codons. De manière inattendue, les ARNm hautement exprimés contiennent une séquence codante (CDS) hautement structurée. Les nucléotides modifiés qui stabilisent la structure secondaire de l'ARNm permettent une expression élevée pour une grande variété de séquences primaires. En utilisant un ensemble d'ARNm eGFP dont l'utilisation des codons et la structure de la CDS ont été modifiées de manière indépendante, nous avons découvert que la structure de la CDS régule l'expression des protéines par le biais de changements dans la demi-vie fonctionnelle de l'ARNm (c'est-à-dire l'ARNm activement traduit). Ce travail met en évidence un rôle sous-estimé de la structure secondaire de l'ARNm dans la régulation de la stabilité de l'ARNm.

Selon une étude, une solide immunité cellulaire persiste au moins pendant six mois après une infection par le SRAS-CoV-2, même légère ou asymptomatique1.

L'étude menée auprès de 100 personnes a montré que toutes présentaient une réponse immunitaire cellulaire contre le SRAS-CoV-2 six mois après l'infection, même si l'ampleur de la réponse était 50 % plus élevée chez les personnes ayant présenté des symptômes.

On s'est inquiété du fait que la réponse immunitaire cellulaire après une infection par le covid-19 pourrait ne pas se maintenir. "Ces données sont rassurantes", a déclaré l'auteur principal de l'étude, Paul Moss, de l'Université de Birmingham, lors d'un briefing du Science Media Centre le 2 novembre. "Toutefois, cela ne signifie pas que les gens ne peuvent pas être réinfectés. Nous devons disposer d'études de population beaucoup plus importantes pour le démontrer." Moss a également ajouté que les résultats "ne peuvent pas être considérés comme une confirmation de la faisabilité d'un 'passeport immunitaire'."

L'étude du UK Coronavirus Immunology Consortium et de Public Health England, qui est publiée sous forme de préimpression et n'a pas encore été examinée par des pairs, serait la première au monde à montrer qu'une mémoire cellulaire robuste contre le virus persiste au moins pendant six mois.

Les chercheurs ont recueilli des échantillons de sérum et de sang auprès d'une cohorte de plus de 2000 travailleurs de la santé cliniques et non cliniques, dont 100 ont été testés séropositifs pour le SRAS-CoV-2 en mars et avril 2020. L'âge moyen des donneurs était de 41 ans (de 22 à 65 ans) ; 23 étaient des hommes et 77 des femmes. Aucun d'entre eux n'avait été hospitalisé pour le covid-19-56 personnes présentaient des symptômes légers ou modérés et 44 étaient asymptomatiques.

Des échantillons de sérum ont été prélevés tous les mois pour mesurer les niveaux d'anticorps et des échantillons de sang ont été prélevés après six mois pour mesurer la réponse des cellules T à l'aide d'une analyse ELISPOT et ICS. L'étude a révélé que les cellules T spécifiques du virus étaient détectables chez tous les donneurs au bout de six mois.

Les taux d'anticorps ont chuté d'environ 50 % au cours des deux premiers mois suivant l'infection, avant de se stabiliser. Selon l'étude, l'ampleur de la réponse des cellules T à six mois était fortement corrélée à l'ampleur du pic de la réponse des anticorps.

Selon M. Moss, le fait que la réponse des lymphocytes T soit 50 % plus élevée chez les personnes ayant présenté des symptômes ne signifie pas nécessairement que les personnes asymptomatiques sont plus susceptibles d'être réinfectées, car elles peuvent simplement mieux combattre le virus sans avoir besoin de générer une réponse immunitaire importante.

Ces résultats ont des implications pour le développement de vaccins. La réponse cellulaire était dirigée contre une série de protéines du virus, y compris la protéine spike qui est utilisée comme cible dans la plupart des études vaccinales. Les auteurs de l'étude ont suggéré que les réponses des cellules T étaient également dirigées contre d'autres nucléoprotéines et protéines membranaires, qui pourraient également constituer des cibles précieuses pour les futures stratégies vaccinales.

"Il s'agit d'une nouvelle prometteuse : si l'infection naturelle par le virus peut susciter une réponse robuste des lymphocytes T, cela pourrait signifier qu'un vaccin pourrait faire de même", a déclaré Fiona Watt, présidente exécutive du Medical Research Council.

Charles Bangham, président du département d'immunologie de l'Imperial College London, a déclaré : "Cette excellente étude fournit des preuves solides que l'immunité des cellules T contre le SRAS-CoV-2 peut durer plus longtemps que l'immunité des anticorps."

Il a ajouté : "Ces résultats rassurent sur le fait que, même si le titre d'anticorps contre le SRAS-CoV-2 peut tomber en dessous des niveaux détectables quelques mois après l'infection, un certain degré d'immunité contre le virus peut être maintenu. Cependant, la question cruciale demeure : ces cellules T persistantes offrent-elles une protection efficace contre la réinfection ?"

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