D'abord réputé stable103, le virus subit des mutations, mais à un rythme plus lent que pour la majorité des virus à ARN connus : il accumule typiquement deux mutations (d'une seule base) par mois, soit environ deux fois moins que le virus de la grippe et quatre fois moins que le VIH104.

En septembre 2020, l'ARN de plus de 90 000 échantillons était séquencé et rendu public. Deux virus du SARS-CoV-2 collectés n'importe où dans le monde diffèrent en moyenne de seulement 10 bases sur 29 903, mais au total on a répertorié plus de 12 000 mutations. On ignore quels effets a chacune de ces mutations, qui pour la plupart en ont sans doute très peu. La mutation D614G, qui concerne une base de la protéine du spike, a fait l'objet d'études particulières, parce que sa fréquence est passée de presque 0 à presque 100 % en six mois, parce qu'elle pourrait augmenter la transmissibilité du virus, et parce qu'elle pourrait affecter l'efficacité des futurs vaccins104.

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