Bien qu'il soit largement reconnu que l'ARN est intrinsèquement structuré, l'interaction entre la structure secondaire locale et globale de l'ARNm (en particulier dans la région codante) et l'expression globale des protéines n'a pas été explorée en profondeur. Notre travail utilise deux approches pour démêler les rôles régulateurs de la séquence primaire et de la structure secondaire de l'ARNm : la substitution globale avec des nucléotides modifiés et la conception de séquence computationnelle. En adaptant des données cinétiques d'expression détaillées à des modèles mathématiques, nous montrons que la structure secondaire peut augmenter la demi-vie de l'ARNm indépendamment de l'utilisation des codons. Ces résultats ont des implications importantes à la fois pour la régulation translationnelle des ARNm endogènes et pour le domaine émergent de la thérapeutique des ARNm.

Résumé

Les ARN messagers (ARNm) codent des informations à la fois dans leur séquence primaire et dans leur structure d'ordre supérieur. Les contributions indépendantes de facteurs tels que l'utilisation des codons et la structure secondaire à la régulation de l'expression des protéines sont difficiles à établir car elles sont souvent fortement corrélées dans les séquences endogènes. Ici, nous avons utilisé deux approches, l'inclusion globale de nucléotides modifiés et la conception de séquences rationnelles de constructions délivrées de manière exogène, pour comprendre le rôle de la structure secondaire de l'ARNm indépendamment de l'utilisation des codons. De manière inattendue, les ARNm hautement exprimés contiennent une séquence codante (CDS) hautement structurée. Les nucléotides modifiés qui stabilisent la structure secondaire de l'ARNm permettent une expression élevée pour une grande variété de séquences primaires. En utilisant un ensemble d'ARNm eGFP dont l'utilisation des codons et la structure de la CDS ont été modifiées de manière indépendante, nous avons découvert que la structure de la CDS régule l'expression des protéines par le biais de changements dans la demi-vie fonctionnelle de l'ARNm (c'est-à-dire l'ARNm activement traduit). Ce travail met en évidence un rôle sous-estimé de la structure secondaire de l'ARNm dans la régulation de la stabilité de l'ARNm.

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