Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) a entraîné la pandémie de coronavirus 2019 (COVID-19), affectant gravement la santé publique et l'économie mondiale. L'immunité adaptative joue un rôle crucial dans la lutte contre l'infection par le SRAS-CoV-2 et influence directement les résultats cliniques des patients. Des études cliniques ont indiqué que les patients atteints de COVID-19 sévère présentent des réponses immunitaires adaptatives retardées et faibles ; cependant, le mécanisme par lequel le SRAS-CoV-2 entrave l'immunité adaptative reste obscur. En utilisant une lignée cellulaire in vitro, nous rapportons ici que la protéine spike du SRAS-CoV-2 inhibe de manière significative la réparation des dommages à l'ADN, qui est nécessaire pour une recombinaison V(D)J efficace dans l'immunité adaptative. D'un point de vue mécanique, nous avons découvert que la protéine spike se localise dans le noyau et inhibe la réparation des dommages à l'ADN en empêchant le recrutement des protéines clés de réparation de l'ADN BRCA1 et 53BP1 sur le site des dommages. Nos résultats révèlent un mécanisme moléculaire potentiel par lequel la protéine spike pourrait entraver l'immunité adaptative et soulignent les effets secondaires potentiels des vaccins à base de spike pleine longueur.

. Discussion

Nos résultats fournissent la preuve que la protéine spike détourne le mécanisme de réparation des dommages à l'ADN et le mécanisme immunitaire adaptatif in vitro. Nous proposons un mécanisme potentiel par lequel les protéines spike peuvent altérer l'immunité adaptative en inhibant la réparation des dommages à l'ADN. Bien qu'aucune preuve n'ait été publiée que le SRAS-CoV-2 puisse infecter les thymocytes ou les cellules lymphoïdes de la moelle osseuse, notre test in vitro de rapporteur V(D)J montre que la protéine spike entrave intensément la recombinaison V(D)J. Conformément à nos résultats, les observations cliniques montrent également que le risque de maladie grave ou de décès lié au COVID-19 augmente avec l'âge, en particulier chez les personnes âgées qui sont le plus à risque [22]. Cela peut s'expliquer par le fait que les protéines de pointe du SRAS-CoV-2 peuvent affaiblir le système de réparation de l'ADN des personnes âgées et, par conséquent, entraver la recombinaison V(D)J et l'immunité adaptative. En revanche, nos données fournissent des détails précieux sur l'implication des sous-unités de la protéine spike dans la réparation des lésions de l'ADN, indiquant que les vaccins à base de spike pleine longueur peuvent inhiber la recombinaison de V(D)J dans les cellules B, ce qui est également cohérent avec une étude récente selon laquelle un vaccin à base de spike pleine longueur induit des titres d'anticorps inférieurs à ceux du vaccin à base de RBD [28]. Cela suggère que l'utilisation d'épitopes antigéniques de la pointe comme vaccin contre le SRAS-CoV-2 pourrait être plus sûre et plus efficace que la pointe complète. Dans l'ensemble, nous avons identifié l'un des mécanismes potentiellement importants de la suppression du mécanisme immunitaire adaptatif de l'hôte par le SRAS-CoV-2. En outre, nos résultats impliquent également un effet secondaire potentiel du vaccin à base de pic complet. Ces travaux permettront de mieux comprendre la pathogenèse du COVID-19 et fourniront de nouvelles stratégies pour concevoir des vaccins plus efficaces et plus sûrs.